毛璋，原来是沧州小校。梁将戴思远任沧州主帅时，后唐庄宗已平定魏博，戴思远势力困促，弃州逃去，毛璋占据州城归顺庄宗，历任贝州、辽州刺史。毛璋生性凶狠狂悖，有胆略，随从庄宗到黄河上游征讨，屡立战功。梁朝平定后，授华州节度使。王师征讨蜀地，任毛璋为行营右厢马军都指挥使。平定蜀地，毛璋立功较多。第二年，内乱祸起，李继岌从西川到渭南，部下散失逃亡，他所有的两川货财及妓女乐工，都被毛璋夺去。明宗即位，记录他平定蜀地立的功劳，授..州节度使。
毛璋家财富足，又有蜀地妓乐，骄傲自大，言行多不合法，招兵买马，整治武器。朝廷调任他为昭义军节度使，毛璋想不接受诏命，判官边蔚秘密地规劝他，才勉强接受命令。到潞州后，狂妄不改，常常在山亭院搂着川妓，穿赭黄色衣服，饮酒作乐，命令乐工演王衍在蜀地看的戏。事情传到朝廷，征为金吾上将军。这年秋天，东川节度使董璋上报：“毛璋的儿子毛廷斌贝带着他父亲的信去西川，恐怕有一一谋。”因而追捕毛廷斌贝和同行人赵延祚，和毛璋一起关在御史台监狱。毛廷斌贝是毛璋的干侄子，声称有叔叔在蜀地，想去探望，也没带私信。下诏停职命令他回家去。起初，赵延祚在狱中，说了很多毛璋的隐秘，毛璋许诺给他重礼，要堵住他的嘴。等到释放出来后，赵延祚向他要礼物，毛璋拒绝给他，弄得赵延祚到御史台控诉毛璋翻覆无常，又抓到御史台审讯。中丞吕梦奇认为毛璋刚才受到昭雪，现在赵延祚因为讨要礼物的原因，又罗织罪名，所以稍微偏袒毛璋。等到把供词送上去，有人说吕梦奇接受了毛璋的贿赂，所以对毛璋的审讯不合事实，便逮捕了吕梦奇，移送到军巡。毛璋详细供认曾经借马给吕梦奇，另外没有行贿之事。朝廷惩罚毛璋以前犯的罪恶，长期流放儒州，在路上赐死。