王敬则，是晋陵南沙人，其母是个女巫，生王敬则时胞衣呈紫色，对别人说：“这孩子有鼓角之相。”王敬则长大后，两腋下生乳，各有数寸长。梦见自己骑着五色狮子。长到二十多岁时，王敬则就善玩一种空中接刀的拍张杂枝。被选为刀戟左右。景和皇帝(刘子业)让敬则表演跳刀，刀高和白虎幢差不多，五、六次，王敬则都能接中。被任命为侠毂队主，领细铠左右。他和寿寂之都是处死景和皇帝的人，明帝即位后，任命王敬则为直阁将军。由于发生捉刀(卫士)入殿启事的事件，王敬则受牵连，被关在尚方署十余日，然后才恢复直阁。后来升任奋武将军，封重安县子，食邑三百五十户。王敬则少年时有次在草丛中射猎，有许多像乌豆一样的虫子落集到他身上，要摘拂去，被虫钉的地方都出血了。王敬则恶心，便到道士那里请他给测算一下，道士说：“不必担忧，这是你将来要被封侯的好兆头啊！”敬则听后很高兴，所以才主动出来效力朝廷，到这时便应验了道士的话。
泰始初期，王敬则被任命为龙骧将军、军队主将，随同宁朔将军刘怀珍征讨寿春，殷琰派遣部将刘从在死虎这地方构筑四垒，刘怀珍便派王敬则带领千余人绕到刘从的后边，直捣横塘，贼众都吓跑了。升任王敬则为奉朝请，出任暨县令。
王敬则才出都城，水路至陆主山下，宗族家属的十多只船一起开发，只有王敬则的船不能前进，于是让其弟下水推船，发现有一口乌漆棺材，王敬则对它说：“我知道你不同寻常，如果主我吉善，就赶紧让我船能前进。等我富贵了，一定为你改葬。”船一会儿便开动了。王敬则到县里后，便收捞这个棺材埋葬了。
兵荒过后，本县有一批强盗逃到紫山中经常祸患老百姓，王敬则派人告诉强盗头目，都出来自首，根据情节再讨论处理问题。当地的庙神很酷烈，老百姓都很迷信，王敬则便带人到庙里起誓，答应一定不背弃诺言。后来强盗头目出来了，王敬则便在庙里设会，在坐席上把这些头目都抓住捆了起来，敬则说：“我原先已启禀过神，如果我背弃诺言，就还神十头牛。现在我便来履行诺言。”当即杀了十头牛给神还愿，并把强盗头目都杀了，老百姓大快人心。王敬则回京任员外郎。
元徽二年(474)，王敬则跟随太祖(  萧道成  (《南齐书白话版》人物))在新亭抵抗桂王叛贼，王敬则和羽林监陈显达、宁朔将军高道庆乘着舸船在江中迎战，大破敌方水军，焚烧了他们的舟舰。事情平定后，王敬则兼带南泰山太守，右侠毂主将，转任越骑校尉，安成王车骑参军。
苍梧王狂虐，左右臣僚难以自保，王敬则看到太祖有威名，便忠诚归依事奉。一下班，便往太祖的领军府。夜里穿着青衣，伏在路边，替太祖窃听观察苍梧王的行踪。太祖命令王敬则在殿里伺机待命，但时间却没定下来。不久杨玉夫等在危急时刻杀了皇帝，王敬则当时在家里，杨玉夫把人头送给王敬则，敬则骑了马就驰往太祖南齐书家。太祖怀疑是苍梧王在设诈，不开门。王敬则便在门外大呼说：“是敬则啊！”太祖还是不开门。王敬则便把人头从墙上扔了进去，太祖要来水洗看完毕，才着戎装出来。
王敬则跟随太祖入宫，到了承明门，管门的怀疑不是苍梧王回来，王敬则怕里面瞅见外面，便用刀环堵住门边小洞，急促呼叫开门，卫尉丞颜灵宝窥见太祖骑着马在外面，小声对亲信说：“今天如果不开门让领军(太祖)进来，天下就会大乱。”门开了，王敬则跟随太祖入了宫殿。天亮，召集四贵讨论政事，王敬则提着明晃晃的兵器在座位边上跳跃着说：“一切都要听(太祖)长官的安排，谁敢说个不字！”升明元年(477)，王敬则迁任员外散骑常侍、辅国将军、骁骑将军、领临淮太守，增封食邑为三千户，知殿内宿卫兵事。
沈攸之事件暴发之后，王敬则被进号冠军将军。太祖入守朝堂，袁粲起兵那天夜晚，领军刘韫、直阁将军卜伯兴等在宫内与袁粲相应，正戒严准备动手，王敬则打开关门率众攻袭，把他们全杀掉了。当时殿内的暗中活动能够全部被平息，主要是王敬则的功劳。此后他便迁任右卫将军，常侍之职仍旧。增封食邑为二千五百户，不久又加五百户。又王敬则儿子王元迁为东乡侯，食邑三百七十户。齐王府建置设立后，王敬则任中领军。
太祖将要举行受禅仪式，建材官员认为应改换太极殿的柱子，而宋顺帝欲行避土，就是不肯出来逊位。次日，该临轩的时候，顺帝又逃到宫内。王敬则便带着乘辇入宫来接顺帝，动员他出来。顺帝拍着王敬则的手说：“如果能保证我的安全，我赏你十万钱。”建元元年(479)，王敬则出任使持节、散骑常侍、都督南兖、徐、青、冀五州军事、平北将军、南兖州刺史，封寻郡公，食邑三千户。加封王敬则妻怀氏寻国夫人。建元二年，王敬则进号安北将军。敌虏寇掠淮、泗一带，王敬则害怕，丢下镇守所不管跑回了都城，老百姓都惊恐逃散，皇上考虑到王敬则的功劳，不予追究，任命他为都官尚书、抚军将军。
不久，王敬则被任命为使持节、散骑常侍、安东将军、吴兴太守。吴兴郡过去有很多抢掠现象，王敬则便把一个十多岁的在路上捡遗物的小孩，杀了示众，从此这里便路不拾遗，不再有劫盗现象了。王敬则又抓住一个小偷，便把小偷的亲属全部叫来，当着他们的面鞭打小偷，然后让小偷去扫大街，一段时间以后，让小偷检举其他小偷来替代自己，其他小偷怕被认出来，都逃走了，境内于是清平了。王敬则出行，从市里走过，看见卖肉的挂大秤的横木，便感叹说：“这玩艺儿过去这里还没有，是我少年时在这里制作的呀。”王敬则迁任护军将军，常侍官如故，以家为将军府。建元三年(481)，因为给母亲改葬辞去了职务，皇上下诏赠其母为寻国太夫人。改授王敬则为侍中、抚军将军。太祖在遗诏中让王敬则任丹尹。不久迁任使持节、散骑常侍、都督会稽、东、新安、临海、永嘉五郡军事、镇东将军、会稽太守。永明二年(484)，配给鼓吹一部。
会稽的边境连着湖海，民间丁壮不论士人还是一般人都要服保塘役，王敬则看到用不着这么多人，便把出役折合为出钱，送到中央作为机动经费，皇上批准了。竟陵王萧子良上启道：我认为三吴内地，是国家的关辅，是一切用度的依赖，那儿的民众悲伤流离，不断陷入困难疲惫，蚕业和农业收获很少，饥寒更加严重，如果富有的人再要稍稍增加些富有，那么贫穷的人就要更受其弊，状况令人痛心，难以言尽。近来钱贵物贱，差不多成倍上涨，各类产品都是如此。耕种如此艰辛，而一斛米才值数十钱，纺织何等勤苦，一匹才值三百钱，之所以会如此，也是有原因的：每年的岁调，都有规定的限期，即使是僮恤上交的，也都是现钱。而东边一带的钱多有剪凿，很少有完整的，但朝廷征收的钱，又必须既圆又大，两个才能顶一个，老百姓如果交不起，就会被鞭打或关押起来，这更让他们无法生存。
我过去也在会稽任过职，对当地的情况略有所知，塘丁费本来是并不入官的。出费主要是因为湖池之处容易壅塞，道路桥梁必须畅通，这些工程费用都要由老百姓自发地凑钱维护修整。如果这一段出现了问题，则这一带这一年就要作修整；如果那一段还很完好，那么那一带这一年就没劳役。现在郡里要他们统统都依数交钱，把钱都弄到中央来，这就等于在租税之外多出一项摊派，而且这样将造成塘路崩芜，湖源泄散，更严重地危害人民损害政治。
建元初年，敌虏侵扰，军费开支很大。浙江五郡，每丁交税一千，弄得不少人卖儿当妻，来完成征收，民间的穷困愁苦，不忍听不忍看。还有不少人拖欠逃避，被抓了起来，我当时就此问题曾上启皇上，使这里得到了宽免。而此年的租税，逃欠的有三分之一，明知是徒然}扰民众，其实也是给国家自找麻烦。我认为塘丁一项，应该赶紧恢复原来的办法，所有逃欠的民众，要考虑给予适当的减免。凡是南齐书该交的钱，不论大小，还是让当地折算成布帛。如果老百姓有其他军国所需的东西，也允许他们折价抵税，不必全都要现钱，这样既不影响国家的用度，老百姓还会感激上面的优待。
当初东晋初迁江南，一切都在草创中，绢布的价钱，是现在的十倍，赋税劳役的多少，也是因时不同有所增减的。永初年间(420～422)，官布一匹，价值一千钱，而民间上交的钱，九百就可以了。到了元嘉时期(424～453)，东西渐渐不值钱了，私价每匹达六千，而官家征收只按五百算，所以每回要优惠民众，都要降点价，如上交给国家的好布，每匹才一百多钱，而各地民众还要按旧办法上交。所以过去是上头吃亏，现在是下头吃亏，所以导致广大人民的穷困。
解救民众拯救弊政，最好的办法是减少赋税。风调雨顺天下太平的年头，老百姓尚且紧巴巴的，如果碰到水灾旱灾将会怎样？岂不值得深思？况且，西京的强大，的确是依赖于三辅，东都的巩固，实在是凭着三河，历代同样，古今一理。如今石头以外的许多府州能自我维持，而方山以东，又关系到朝廷的根本。对于关及朝廷命运的重要地区，不能不考虑予以同情和优惠，这一带应该实行宽松政策，少加优养。放掉眼前的小利，就能够获得长远大益，这样就不必担心老百姓兜里没钱，国库里不充实了。作为宗室大臣，我有责任为国家利益着想，以上这些看法，不知是否合适。
这些意见皇上没有采纳。
永明三年(485)，王敬则进号征东将军。刘宋的广州刺史王翼之儿子的妾路氏，作风刚暴，多次杀死奴婢，翼之的儿子王法明报告给王敬则，王敬则便把路氏交给山监狱杀掉了，路氏家里人上诉。有关部门奏知皇上，山令刘岱因此事被判弃市之刑。王敬则入朝，皇上说：“人命关天，是谁的意思把路氏杀了的？也不上启给我说一声？”王敬则说：“是我的意思。我知道她犯了法，而我手里持有朝廷的符节，便觉得应该把她杀了。”刘岱也承认有罪，皇上赦免了他。王敬则因此被免官，只以公爵的身份做郡太守。
次年，王敬则迁任侍中、中军将军。不久便和王俭一样都在本号上开府仪同三司，王俭既然多次辞让，王敬则也就没立即接受。永明七年(489)，王敬则出任使持节、散骑常侍、都督豫州、郢州的西、司州的汝南二郡军事、征西大将军、豫州刺史、开府仍旧。又进号骠骑将军。永明十一年(493)，迁任司空，常侍之职仍旧。世祖(萧赜)驾崩，遗诏改加王敬则为侍中。高宗(萧鸾)辅政，暗中有废立君主的意思。隆昌元年(494)，让王敬则出任使持节、都督会稽、东、临海、永嘉、新安五郡军事、会稽太守，其他本官仍旧，海陵王立为皇帝后，王敬则进位太尉。
王敬则虽然名位显达，但并不沉湎富贵，仍然小心谨慎，勤勉不息。和士人平民接谈时都用吴语，态度很是殷勤周到。当初任散骑常侍时出使北虏，在对方的北馆种杨柳树，后来员外郎虞长耀出使北方回来，王敬则问他：“我当年种的杨柳树，现在有多大了？”长耀说：“那边人都称它是甘棠。”王敬则笑而不答。
有一回世祖御座赋诗，让王敬则拿纸笔作记录，王敬则对着纸笔说：“我差点落入这东西的限制里。”世祖问：“这话是什么意思？”王敬则说：“我要是懂得书本写字的话，不过做个尚书都令史罢了，哪有如今的职位？”王敬则虽然不大懂得书本文字什么的，但他天性机警，在州郡处理公事时，往往让身边办事人员读辞，他就下指示作处理，一般不失道理。
明帝即位后，王敬则进位大司马，增加食邑一千户。中央派使者拜授的那天，下起倾盆大雨，王敬则身边的文武官员都神色改变，但有一客人在旁边说：“公(敬则)，从来都是这样的，当年拜授丹、吴县之职时也是如此。”王敬则听了大喜，说：“我命中该有雨。”于是列出羽仪，穿上朝服，在羽仪引导下出厅来拜受。还是觉得不如意，吐了半天舌头，直到仪式进行完。
明帝不断地杀害大臣，王敬则知道自己也是太祖、太宗和武帝的旧臣，心怀忧恐。明帝对王敬则虽然表面上礼遇优厚，但内里却有疑备，多次打听王敬则的饮食和工作情况，听说没什么出格的地方，又听说他已经衰老，并且在内地做官，才稍稍放心。建武三年(496)中，明帝派萧坦之率领斋仗五百人，往武进陵。当时王敬则的几个儿子都在京城，听说后都忧怖无计。皇上知道后，便召王敬则世子王仲雄入东宫来安慰他，仲雄善于弹琴，但当时刚刚断了琴弦。东晋时流传下一部蔡邕的焦尾琴，放在主衣库里，皇上指示五天一次送给仲雄弹。仲雄便在御前弹奏《懊侬曲歌》道：“常叹负情侬，郎今果行许！”明帝于是更加猜忌惭愧。
永泰元年(498)，明帝病重，几次出现生命危险。便任命张瑰为平东将军、吴郡太守，并设置兵佐，秘密防备王敬则，朝廷内外都在传说要对东边有特别动作。王敬则听说后，暗道：“东边现在还有谁？这是要搞掉我呢。”他的几个儿子很恐惧，第五子王幼隆派正员将军徐岳秘密把情况报告给徐州行事南齐书谢D商量办法，如果意见一致，就报告王敬则。谢D却把徐岳抓起来快马报告给朝廷了。王敬则的城局参军徐庶家在京口，其子暗中把这情况报告了徐庶，徐庶又报告了王敬则的五官王公林。王公林是王敬则的族子，平时很受信任。公林劝王敬则赶紧上启皇上要求处理自己的儿子，乘单舟连夜赶往京城。王敬则便令司马张司祖起草启示，草成了，王敬则却说：“几个儿子都在京城，也该有消息来，暂且忍一夜吧。”这天夜里，王敬则便叫身边文武僚佐来赌钱，对众人说：“你们各位想让我怎么办呢？”没有人敢率先回答。防阁丁兴怀说：“您只管安排吧。”王敬则不作声。天亮王敬则把山令王询、传御史钟离祖愿召来，敬则垂足而坐横刀于前，问王询等：“现在能召集多少兵丁？传库里现在有多少钱物？”王询答说：“县里的丁卒不能上阵。”钟离祖愿说：“传物大多还没收下来。”王敬则大怒，命人拉出去斩了二人。王公林又阻敬则说：“您干别的还有后悔的余地，只这事后悔都来不及！您怎能不三思而行！”王敬则一口唾沫吐向公林的脸上骂道：“小子！我做我的，关你小子屁事！”于是起兵反叛。
皇上下诏说：“谢月兆启事及执送徐岳的文书都摆在这里了。王敬则秉性凶暴本质奸猾，原来就不是规矩人。只因宋朝末年天下多难，此人又有点武力，于是被奖励任用，不断荣升高位。皇运奠基的时候，他参与了一些谋划，并没什么匡国大功，但所得奖赏足以震惊人主。官职爵位，高极人臣。故以《风》、《雅》作刺，令官僚们侧目。而他不知天高地厚，凶残之性难改，心怀令人惊骇的野心，还布各种丑恶言论。永明时期，国家还不巩固，隆昌时期，皇权已很坚稳，调整组合，朕是有功绩的。为了开创新局面，朕推诚尽礼，不断派中使前往慰问，给予他莫大荣耀。他反而野心更加明显，企图给国家酿成大祸，纠集些亡命之徒，结党聚众，等待一旦有外敌入侵或国内有事，他们就乘机而动。元迁兄弟，隐藏力量在朝中，他们暗相勾结，准备搞地下暴动。谢月兆是他的姻家，徐岳又是其邑子，他们提供的证据，明白可信。方、邵之美德他没有树立，而韩、彭的罪行他已有了。对此如作宽容，那国家的刑法还有何用！应立即把王敬则杀了埋掉，以严明国法。只将其父子判处死刑，其他误入歧途者，一概宽大处理。”于是把王敬则之子员外郎王世雄、记室参军王季哲、太子洗马王幼隆、太子舍人王少安等全部抓住，在家宅里杀了。长子黄门侍郎王元迁，正任宁朔将军，带着千把人在徐州抗击敌虏，皇上也指示徐州刺史徐玄庆把元迁杀了。
王敬则招集人马，二、三天里便起事行动了，他想劫持前中书令何胤回京任中书令，被长史王弄璋、司马张思祖劝止了。于是王敬则率领实际兵力一万人渡过浙江，他对张思祖说：“要不要发布檄文？”张思祖说：“您现在还朝，何必作檄文。”敬则便罢。
朝廷派辅国将军前军司马左兴盛、后军将军直阁将军崔恭祖、辅国将军刘山、龙骧将军直阁将军马军主帅胡松三千余人，在曲阿、长冈构筑堡垒，任命右仆射沈文季为持节都督，驻兵湖头，防备京口。
王敬则以先朝旧将举事，老百姓持篙扛锹地跟随他，有十多万人。至了晋陵，南沙人范..化杀了县令公上延孙作响应。到了武进陵口，乘肩舆恸哭而前。遇到左兴盛、刘山，全力攻打。兴盛让军人老远地对王敬则说：“您的几个儿子都死了，您这么干有什么意思？”官军敌不住王敬则的队伍准备退却，而王敬则的队伍围住不放，都战死了。这时胡松率领骑兵冲到王敬则的背后，那些没有武器的民壮都吓跑了，王敬则队伍大败。敬则要马来，上了两次都没上去，被左兴盛的军容袁文旷斩于马下，传首京师。这时，明帝病重已经不行了，王敬则仓卒在东边起事，朝廷很是震惧。东昏侯在东宫，打算反叛，派人上屋顶观望，看到征虏亭失火，以为王敬则来到了，急忙改装想逃走。有人报告给王敬则，敬则说：“檀公三十六策，走为上计。你们父子只有赶紧逃走了。”王敬则大军的起来，声势很是盛大，才过几天就失败了，当时他七十多岁。
朝廷封左兴盛为新吴县男，崔恭祖为遂兴县男，胡松为沙县男，各食邑四百户，作为平定王敬则的赏赐，又赠公上延孙为射声校尉。